1501年，维斯普奇来到葡萄牙。1501年5月，葡萄牙派科埃尔奥率3艘船去考察去年卡伯拉尔发现的巴西(岛)，推进对这一带的发现。维斯普奇以天文地理学家、数学家、制图家的身份参加探航。5月份船队从里斯本出发，8月份抵达巴西北部的圣罗基角。从这里开始原来东西走向的海岸陡然转南，接着又转向西南。船队沿海岸向南推进，11月1日到达萨尔瓦多(湾)。1502年1月 1日到达里约热内卢(湾)。1月22日，船队抵达约南纬25度的卡纳涅阿。在这里科埃尔奥决定让1艘船先返航报信，该船于1502年6月回到里斯本。剩下的2艘船继续沿海岸向西南探航。按维斯普奇的说法，船队于2月15日到达南纬32度处的巴西最南部海岸。此后，维斯普奇被船长、水手们推举为队长。他率船队向东南航行，在不见海岸的状态下前进了大约3000千米，4月3日在南纬 52度处发现了新的陆地。4月7日他们掉头北返，在33天里走过了7000千米的路程，于5月10日到达西非的塞拉利昂。在此他们抛弃烧毁了一艘百孔千疮的破船，然后继续北上经亚速尔群岛，于 1502年9月7日回到里斯本。

维斯普奇的说法疑点和矛盾甚多。他说他们到了南纬32度处的南美海岸，但16世纪初欧洲出版的所有地图，所标注的南美海岸线最远点只达南纬25度。而现代美国学者则认为他们可能到了南纬36度处的拉普拉塔河河口。科埃尔奥和葡萄牙船长们凭什么把指挥权临时拱手让给一个成就不大，资历不够的外国人？他们乘坐的破船怎么能在33天里行驶7000千米，从南纬52度回到塞拉利昂？他们为什么不沿着南美海岸继续探航，却远离陆地在东南方向航进到南纬52度？他们在那一带发现的未知陆地是何地？按维斯普奇的说法似乎可能是南乔治亚岛，但苏联学者认为，他们很可能只是发现了南回归线以北巴西以东的特林达迪岛。

1503--1504年维斯普奇又参加了仍由科埃尔奥指挥，为葡萄牙探寻香料群岛——摩鹿加群岛的远航。船队共6艘船，维斯普奇指挥其中一艘船。船队于1503年5月从里斯本启航，先到佛得角群岛小憩，然后驶达塞拉利昂。他们由此向南再向西南航进了约1759千米，在南纬3度附近的汪洋大海中发现了一个无人小岛，今人考证大概是南大西洋中心美洲与非洲之间的阿森松岛。8月10日，300吨的旗舰在此不慎触礁沉没，所幸船员皆获救。以后因天气恶劣和地理条件复杂，船队非常背运竟接连在此失事、失散或失踪，最后只剩下2艘船。他们在这里滞留了近3个月，才又向西南航行。一口气走了17天，于11月驶进已发现过的美洲巴西地区南纬13度的托多斯·俄斯·桑托斯湾（其入口处为现在的萨尔瓦多）。小船队在这里停泊了2个多月，想等失散的船只前来会合，结果失望。小船队只好沿巴西海岸继续向南考察，最后到达约南纬23度处弗里奥角（今卡布弗里乌）附近的一个港湾。他们在这里逗留了5个月，上岸伐木，给船只装满了上等的巴西原木，在岸上修建了一个堡寨。船队放弃了一艘已严重破损的航船，留下24人继续伐木以待下次来船运回欧洲。科埃尔奥和维斯普奇率若干船员驾乘最后一艘船返航。他们航行了77天，于1504年6月下旬回到里斯本。此后维斯普奇又转回西班牙，于1505年和1507年两次随西班牙船航行到巴拿马的达连湾。这两次航行在地理发现方面没有什么建树。1508年，维斯普奇被西班牙西印度商务局授予主舵手的职衔。1512年，维斯普奇去世。

由于种种原因，新大陆的名字没有与哥伦布相连而是与维斯普奇相连，造成了航海探险史上和地理学史上最大的不幸与遗憾。

1503--1504年，维斯普奇写了两封信，一封给他的原来的雇主银行家洛伦佐·皮约略·美第奇，—封给他的朋友佛罗伦萨人皮约略·索德利尼。这两封信为他赢得了世界性的声誉。在这两封信中，维斯普奇很少提供他们所行路线的距离、所到地区的地理概况，已被发现的海岸、海湾、河流、岛屿等地的名称等，却有声有色地描写人们陌生的南半球星汉灿烂的天空，新到地区的气候，各种植物、动物，以及印第安人的外貌和奇异的风俗习惯。所有这些描写既生动活泼又引人入胜。当时欧洲的广大读者对地理新发现的兴趣甚浓，可西班牙、葡萄牙当局对哥伦布和其他航海家的西印度探险发现报告很少公布。因此，维斯普奇关于他在大西洋西岸多次航行的精彩记述便赢得了巨大的成功。这两封信很快被译成多种文字，由欧洲一些国家出版发行。

维斯普奇在1503年给美第奇的信中谈到他去年到过的新地区时说：“应当把这些地区称作新世界，大多数古代著作家说，在赤道以南没有大陆，只有海洋。即使他们中的一些人承认那里存在着大陆，他们也认为那里无人居住。然而我的最后一次旅行证明了他们的看法是完全错误的。因为我在南部区域发现了一块新大陆，这块大陆上的人口和动物都比我们欧洲、亚洲、非洲的更稠密(显然夸大了——作者按)。此外，那里的气候比我们所知的任何一个地区都更为暖和宜人”。维斯普奇在信中还明确指出：“应该称这些地区为新大陆”。维斯普奇在谈到当地印第安人时说“他们那里所有的妇女都是公用的。他们没有国王，没有庙宇，没有偶像神。他们之间没有商业贸易，也不使用金钱。他们互相敌对，以最残酷的手段毫无秩序地进行搏斗”。维斯普奇又说那一带的土著是食人者，他们把人肉像腊肉香肠那样腌好晾干挂着慢慢吃。