哥伦布首次远航共投资约200万马拉维迪，约合5333.3枚杜卡特金币。其中国库拨给一部分，哥伦布东拼西凑一部分，帕洛斯的大船主和航海家平松兄弟、还有前已提及的大商人兼财政顾问桑塔赫尔各借出了很大一部分，伊莎贝拉女王也变卖首饰投入一部分。探险队共准备了3条船，旗舰为“圣玛丽娅”号。因旗舰后来在伊斯帕尼奥拉岛(海地)失事，故有关该船的情况都是后人的回忆、推测和研究的结果。该船载重约120吨，一种说法是三桅挂四角帆的帆船，单甲板、有船楼；另2艘为“平塔”号和“尼尼雅”号，载重均约60吨。船队帆上都有巨大的十字，昭示着传播基督教和十字军远征。主桅上都挂着伊莎贝拉女王的御旗。旗面四等分，由两种图案组成，绿底金色城堡代表卡斯提，意即城堡，女王主治的自治邦；白底紫红色雄狮代表莱昂，意即狮子。船上配备有各种火炮长铳，弹药箭矢。船上备足食品、淡水、酒类、药品、灯具、燃料、帆缆索具等航行用具和物资。探险队还带上许多玻璃珠、小镜子、花帽子、铜铃、衬衫、饰针、针线、花布、小刀、眼镜、石球、铅球等百货用于交换。哥伦布为舰队司令，探险队总指挥，坐镇“圣玛丽娅”号。旗舰船长为德拉·科萨，马丁·平松为“平塔”号船长，其弟维森特·平松为“尼尼雅”号船长。探险队里有翻译、医生、地图绘制员等专业技术人员，其中包括懂希伯来语、阿拉伯语的德·托雷斯。船队共有90余人，除哥伦布外还有4个非西籍西欧人。以及4个从监狱里提出来的囚犯，以便派去干最危险的事。

1491年12月，哥伦布又争取到女王的召见，女王终于被说动了，朝廷和哥伦布达成了“伟大事业”的详细协议。

从不见陆地的第一天起，哥伦布开始隐瞒真实航速和航程，少报已走过的路程，以预防船员因航程过长、离开陆地过远而惊慌。

1492年8月3日，探险队从帕洛斯港拔锚启航。

1492年8月3日，探险队从帕洛斯港拔锚启航。哥伦布首次远航探险最重要的原始记载便是哥伦布自己写的《航诲日记》，所有的论述和研究都以此为主要基础。哥伦布率领船队先向南偏西航行，驶向加那利群岛。3天后“平塔”号的舵就损坏了。马丁·平松怀疑是惧怕远航的2个船员有意破坏，其中一个是原船主。“圣玛丽娅”号和“尼尼雅”号先到加那利群岛的哥美拉岛补给、休整，“平塔”号则先去大加那利岛进行整修，9月2日才到哥美拉岛与大队汇合。9月6日船队从哥美拉岛启航，与旧大陆的最后一块陆地告别，向正西驶入无边无际的陌生海洋。9月9 日，加那利群岛最西边的耶罗岛上的山峰最后消失在地平线下，船队进入远洋深海航行状态。

哥伦布选择这样的航线的原因在于：加那利群岛是西班牙所属伸入大西洋最远的群岛，从这里开始横渡可减少航程、航期和困难；根据托斯坎内里的地图和哥伦布自己的推算，“享福的群岛”西潘戈(日本)位于加那利正西的同一纬度北纬28度上 (日本的中心实际上在北纬38度)，从这里横渡两地间呈直线，距离最短；当时只能测定纬度，无法确定经度。从这里横渡便可应用“等纬度航行法”，以便保证航向准确直达日本。基于这样的考虑而选择的航线给探险队带来极大的方便，一路上基本上都有顺风的东北信风相助，避开了夏末大西洋上常有的飓风。因此有学者认为，远航一举成功也有一些机遇和幸运的因素在里面。如果当初葡萄牙王室接受了哥伦布的建议和条件，哥伦布便很可能率葡萄牙船队先到伸入大西洋最远的葡属亚速尔群岛歇脚，再西航横渡。那样，那个纬度带的逆风逆流便会使探险队受阻，哥伦布便会重蹈1487年葡萄牙派出的航海家杜尔莫和埃斯特莱托的覆辙。

从9月9日起，即从不见陆地的第一天起，哥伦布开始隐瞒真实航速和航程，少报已走过的路程，以预防船员因航程过长、离开陆地过远而惊慌。不过因为当时的计程测速技术和器械都很粗糙，即用沙钟测量一个漂浮物体从船头漂到船尾的时间，误差较大，且均为正公差，据研究平均大了9%。所以哥伦布谎报的航程反而与实际航程更接近。

9月13日，水手们发现罗盘磁针向西偏移。至17日，磁针已向西偏移1度。水手们以为是罗盘失灵，都惶惶不安。因为在水天一色、不见陆地的深海大洋航行，在阴、雨、雪、雾天便全靠罗盘磁针导航定位。而习惯于在欧洲南北水域航海的水手们平时看到的磁针总是略向东偏。哥伦布以自己惯有的镇定和聪明处理了这个意外情况。他先是说因北极星移动所致，而非磁针失灵。后来他通过试验进一步“得到核实”，“他命令天亮时再向北走，发现罗盘正常了”。哥伦布的解释和有效处置安定了大家的情绪，恢复了大家对他本人和罗盘的信任。所以哥伦布还初步发现了磁差，测量了磁偏角，即地磁南北极与地理南北极之间的偏差，地磁子午线与地理子午线之间的夹角。哥伦布的发现和解释对航海家、天文学家、地理学家和物理学家都有启发和帮助。其子费尔南多在为其父写的传记中评价和褒奖道：“从此家父乃知，磁针非直指北极星也，盖指某固定不见之点矣”。