在理论上，设想向西航行到达亚洲东部并非幻想，因为文艺复兴以来欧洲一些知识分子已知道大地是圆球。可行性取决于大西洋的风向、洋流、特别是宽度。哥伦布综合古人的观点、时人的意见和自己的看法，算出从西属加纳利群岛到日本（他称西潘戈）东海岸仅4445千米；从加纳利到中国杭州仅6575千米。他算出的航程分别只是实际情况的约28%和42%。所以，正如18世纪法国著名地理学家让·安维里所说：“一个极其巨大的错误导致了一次极其伟大的发现”。哥伦布不是第一个从理性角度提出西行到东方的人，但他是把西航设想付诸实践的第一个航海探险家。可葡萄牙半个多世纪以来沿非洲西海岸的探险和殖民已取得很大的进展，故葡王若奥二世对哥伦布的建议和计划兴趣不是很大。加之考虑到西航的开支不菲，又受葡1479年阿尔卡索瓦斯条约的约束（加纳利群岛北纬28度半以北应由西班牙人去探险，西航将首先到达日本，这势必闯入西班牙势力范围引起纠纷）。葡当局在交由负责航海探险的荣塔（Junta）学术委员会研究后，于1484年下半年谢绝了哥伦布的建议。荣塔的质疑倒不是认为大地是平的或方的，人们不断航行会从大地边缘掉下去；而是认为该计划无法实现。因为大西洋太宽了，人们不可能横渡。所带的给养和淡水再多但时间一长也会耗尽或变质。葡萄牙人之所以能在西非海岸不断前进并大有收获，是因为他们一直在近岸近海进行远程航行，可随时上岸获得补给。

无奈之下哥伦布于1485年春天离开葡萄牙去邻国西班牙碰运气，欧洲小国林立的政治地理环境也给他实现自己的抱负多提供了一点机会。而哥伦布的船队最终能够成行，西航计划能够实施，个人的因素和偶然的因素也起了作用。特别是哥伦布个人的执著和伊莎贝拉女王的圣明和开拓精神。

这样远的跨洋航程给养等问题无法解决，况且安然归来的可能性很小。因为当时谁也不知道欧亚大陆之间还横亘着一个美洲大陆。

哥伦布于1485年春离开葡萄牙来到西班牙安达卢西亚小城帕洛斯，结识了梅迪纳·谢利公爵。公爵向女王推荐哥伦布，请求批准西航计划。于是1486年5月女王召见了哥伦布，听取了他的建议，并指定一个委员会审议。在等待审议结果期间，哥伦布曾于1488年与葡王若奥二世再次联系商谈，于 1489年派他的兄弟巴托罗缪去英国游说亨利七世，去法国游说查理八世，争取他们支持西航计划，但都没有结果。

伊莎贝拉女王第一次召见哥伦布的情景。

1490年年底，委员会否定了哥伦布的计划。其主要理由与葡萄牙荣塔类似：即路途太远，即使船只能够去回，往返也需要3年时间。这样远的跨洋航程给养等问题无法解决，况且安然归来的可能性很小。应该承认，审议意见是言之有理的，因为当时谁也不知道欧亚大陆之间还横亘着一个美洲大陆。

1491年12月，哥伦布又争取到女王的召见，这次是在与摩尔人作战的前线，格纳那大附近的圣塔菲军营里。但这次西航计划再次被审议委员会否决，其原因不再是可行性问题，而是认为哥伦布要价太高。哥伦布于是准备去法国与巴托罗缪会合，再游说查理八世。这时，王室的财政顾问、大商人桑塔赫尔拜见了女王，劝她批准西航计划。他认为，哥伦布只是要求在探航成功时才封侯加爵，论功行赏；探险费用不算很多，他本人愿意出资。女王终于被说动了，派人追回哥伦布，重新谈判。又经过近3个月的谈判，朝廷和哥伦布达成了“伟大事业”的详细协议。共有7个主要文件，一是协议要项；二是委任授衔状；三是致外国君主的国书；四是护照；还有3份是关于筹备探险船队的命令。一些史著和学者把它们统称为“圣塔菲协定”。圣塔菲协定授予哥伦布的头衔和权益有：在探航成功以后，授予他“唐”的贵族头衔，任命他为发现和取得的一切岛屿和大陆的海洋元帅，其后代可以世袭其一切爵位、职衔及权利；任命他为那些地区的副王和总督，对下属官员有推荐提名权，朝廷从他提出的每3个候选人中选择1个；哥伦布拥有在那些领地内获得的各种财富的1/10，并一概免税；赋予他在新领地内的商务裁判权；他有对开往新领地去的一切船只投资、控股、分红1/8的权利。

用协定的形式把探险者、冒险家和所代表的国家、朝廷之间的责任、权利固定下来，这种情况以前也有，但像这么详细、具体并授予探险者如此大的荣誉、职权和利益的协议还是首次。圣塔菲协定和文件在航海探险方面也反映了朝廷和哥伦布的一些设想、态度和政策。此行不仅要开辟去东方的新航路，还要尽可能地发现一些岛屿甚至大陆。这显然是受西欧的一些传说和葡萄牙人的发现的影响。尽管哥伦布后来没有意识到他所发现的地区属于一个新大陆；要把新发现的无人地区或只有野蛮人的地区(如同西非沿岸)纳入西班牙的版图、殖民地或势力范围。这反映了西班牙的扩张要求；对日本、中国、印度等已知的文明国家，他们还是比较客气的，所以才发护照，致国书，说明他们到这些国家来的原因和目的是通商和交流。