1月16日，两船最后离开海地岛萨马纳湾，开始返航，重新横渡大西洋。他们仍采用“等纬度航行法”，先向北偏东航行。大约在1月22日他们越过了来时的航线纬度北纬28度。2月3日左右，船队到了百慕大群岛以东约805千米北纬30度的地方。在这里他们遇到了顺风，于是便掉头向东行驶，尽管他们要抵达的西班牙海岸在北纬39度左右。2月12日，海上起了风暴，持续了4天，据研究风力达到了8级。这意味着浪高达5.5～7.5米，风速达每秒17.2～20.7米。载重仅60吨的“尼尼雅”号和“平塔”号在风浪中如同两片树叶被抛上跌下，随时都有倾覆的危险。13日晚上，“尼尼雅”号和“平塔”号在惊涛骇浪中失散，从此再没有相遇。在形势最严重的时刻，哥伦布扔下了装着他发现了西印度的信件的漂流桶，并在船上留下一个装着同一信件副本的漂流桶。2月15日，“尼尼雅”号的船员看到了亚速尔群岛最南边的陆地。2月18日，“尼尼雅”号停靠亚速尔群岛的圣玛丽娅岛。尽管已回到了旧大陆最西边的海岛，但剩下的航程仍充满危险。2月24日，“尼尼雅”号重新启航，不料飓风接踵而至，船员们与狂风巨浪又展开了连续6天的殊死搏斗。他们被迫驶向葡萄牙，3月4日靠上了里斯本湾外的海岸。哥伦布在里斯本郊外与早已扬名在外的迪亚士见了面，接着又拜见了葡王若奥二世。若奥二世这时对他当初谢绝哥伦布的建议和条件后悔不迭。3月13日，“尼尼雅”号从里斯本启航，15日中午回到出发港帕洛斯。当天下午，马丁·平松率侥幸躲过了第二次风暴的“平塔”号也回到了帕洛斯。至此，人类历史上空前的224天的远航探险终于结束。哥伦布给欧洲带回了在西方大西洋彼岸发现陆地和居民的轰动消息，带回了一些黄金、奇花异果、珍禽羽毛，还带回了几个欧洲人以前从未见过的印第安人。地理大发现的第一条重要新闻通过几十种语言的译文迅速传遍整个欧洲。

哥伦布和其他有识之士为自己的梦想付诸实施，不知耗费了多少精力和心血。更不要说远航途中所遇到的惊涛骇浪、艰难险阻。所以哥伦布的成功看似一蹴而就实则厚积薄发，看似一举成功实则已奋斗经年。

哥伦布的首次远航探险、航渡美洲在地理发现史上具有重大的意义。哥伦布一行发现了美洲东部中段西印度群岛的两个大岛古巴、海地和若干小岛，从而率先把地理大发现推上高潮。哥伦布一行开辟了从欧洲横渡大西洋到美洲并安全返回的新航路，从而把美洲和欧洲、进而把新大陆和旧大陆紧密地联系起来。哥伦布对他以为的“西印度地区”做了较详细的记载和描绘，使旧大陆的人们对这里有了初步的认识和了解。至此，由葡萄牙人开创的中世纪晚期以来的地理大发现从量变发展到质变，从渐进演化成飞跃，登上了第一个高峰。

哥伦布的首次远航探险历时220多天，行程往返8000多海里，不见陆地的跨洋航行30多天。在此之前不管是郑和下西洋还是葡萄牙人探航西非，都是靠岸近陆的航行，都是不远离陆地的近海航行。就航行的行程和距离来说，它们也都是远洋航行，但还不是远离陆地的跨洋航行。葡萄牙人探航的非洲海岸虽是文明人类未知的未开化地区，但葡萄牙人离开海岸的最远点也只有几百海里。而哥伦布的首次远航离陆地最远点为1500多海里(巴哈马群岛与加那利群岛之间距离的一半)，在大范围水域内横渡了大西洋，且抵达之地西印度群岛为文明人类未知的未开化地区。所以，哥伦布的首次远航把大航海时代的近海靠陆的远洋航行推进到远离陆地跨洋航行的新阶段，并为此后的麦哲伦环球航行和发现铺平了一段道路，奠定了重要的基础。此外，哥伦布首次远航还发现了磁偏差，初步测量了磁偏角。在此以前我国已发现了磁偏差。北宋晚期的沈括记载：“方家以磁石磨针锋，则能指南，然常微偏东，不全南也”。在此基础上，哥伦布首次发现了由于航海者的位置变化进入西半球面出现的磁针偏西现象，并做了仔细的观察测量记录和初步的有实用意义的解释。因此，哥伦布首次远航在航海天文、地球物理方面也有一定的意义。另外，历时220多天行程8000多海里的跨洋航行没折损一人，也创造了航海史上的一个新记录，标志着人类的航海术上了一个新台阶。

哥伦布首次航渡美洲在殖民主义史上也举足轻重。西班牙人和那6个印第安人相处得较好，他们到西班牙后都受洗皈依了基督教。1人留在王宫，5人随哥伦布于1493年返回美洲。尽管如此，哥伦布的首次远航仍为西欧国家向新大陆扩张、侵略、征服铺平了道路，打开了门户。西班牙、西欧国家旋即向美洲大举扩张，西班牙很快成了第一个殖民帝国。美洲印第安人开始陷入殖民地的苦难深渊和被屠杀的血泊之中。哥伦布的首航在思想史上也有一定的意义。哥伦布证实了确有传说中的“黄金时代”和处于“自然状态”中的“善良的野蛮人”，这对早期空想社会主义和后来的启蒙运动都有所影响。托马斯·莫尔和康帕内拉等思想的形成如果没有哥伦布等一批航海探险家开创的地理大发现是不可思议的。因为后来在美洲考察的维斯普奇正是在那里找到乌托邦国的。对美洲理想化的原始共产主义的描写正是空想社会主义的一个发明。哥伦布首次远航的成功刺激了西欧国家和人士竞相远航探险，西欧出现了远航、探险、发现、殖民的高潮。哥伦布也于1493年、1498年、1502年又指挥了3次航渡美洲、扩大发现、进行征服掠夺的活动。从哥伦布首次航渡美洲之后到1504年他第4次远航探险结束之时，大西洋两岸间的航路迅速扩展，美洲东海岸和沿海岛屿逐渐被发现，新大陆的轮廓逐渐呈现。这段时期对美洲发现的进展已不能归之于或主要归之于哥伦布一人。但没有哥伦布的首次远航，就暂时没有他的后继远航和其他人对美洲的探险与发现，就会使发现新大陆、美洲沦为西欧殖民地推迟若干年，甚至葡萄牙人开辟到印度、东方的新航路也会推迟一些年。

哥伦布发现美洲与葡萄牙人开辟新航路相比，似乎是一蹴而就，一举成功的。但这个设想从托斯坎内里于1474年向马丁斯郑重提出算起已有18年。从哥伦布于1482年制订出具体计划算起，已有10年。从他1483年开始先后呈献给葡、西、英、法四国君主算起，也有9年。在这十几年中，哥伦布和其他有识之士为这个设想付诸实施，不知耗费了多少精力和心血。更不要说远航途中所遇到的惊涛骇浪、艰难险阻。所以哥伦布的成功看似一蹴而就实则厚积薄发，看似一举成功实则已奋斗经年。