10月28日，船队抵达今古巴东北奥特连省的巴里亚港湾。哥伦布等在这里既没有发现黄金珠宝，也没有找到它是文明、富庶的日本、中国、印度的迹象。然而，他们却在这里发现了植物黄金——烟草。

1492年10月12日，是世界历史上重要的一天。这天上午，哥伦布一行经过30多天不见陆地、不靠岸的航行，终于抵达和登上了西半球的第—块陆地。这是一座长约21千米、宽约10千米的珊瑚岛。当地印第安人称为瓜纳哈尼岛，哥伦布将其命名为圣萨尔瓦多，意即神圣的救世主。17世纪时英国海盗华特林在此出没，将其改名为华特林岛。一般认为是今巴哈马群岛的圣萨尔瓦多岛(现又改回)，属巴哈马联邦。哥伦布一行乘小艇上岸后，在岛上插起一面探险远征队队旗，即绿十字白旗。其十字架正上方有一顶王冠，十字架左臂上有P字母，右臂上有Y字母，分别代表西班牙斐迪南国王和伊莎贝拉王后夫妇。哥伦布举行了占有仪式，宣布以国王和女王的名义占有该岛，并让随行人员做了公证和记录。

哥伦布一行在岛上遇到了印第安阿拉瓦克语族的泰诺人，他们还处于原始社会后期新石器时代。探险队尽管举行了占有仪式，但因初来乍到情况不明还不敢明火执仗，也因探险发现考察的任务繁重而无暇打家劫舍，还因觅金寻宝的欲望炽烈而无心作威作福。船员们用玻璃珠、小铃、帽子等百货与泰诺人交换棉线、鹦鹉、木质投枪等土产。哥伦布说泰诺人男女老少均一丝不挂，用颜料涂身，任何东西都匮乏，睡在棉布网吊床里，主要靠吃木薯生活；没有铁器，也不知使用铁的武器。当把刀剑拿给他们看时，他们竟拿着剑刃而把手割破了。哥伦布发现一些人身上有伤痕，经打听得知是附近岛上的人来捕捉他们时因自卫而负伤。这说明当地的原始社会各部落“彼此间时有战争”。泰诺人甚至换取碰坏的陶器和玻璃碎片，并以为欧洲白人是从天上下凡来的，船上的风帆类似鸟翼。但泰诺人已有能乘40多人的独木舟，有些人还戴着金鼻饰。哥伦布等人完全以为到了亚洲的东部边缘，他所称的泛印度或大印度，欧洲以西的印度，便把这一带称为西印度群岛，把当地居民称为印度人。哥伦布认为圣萨尔瓦多是日本群岛的外围岛屿。他们在岛上考察、交易、休整了2天，然后启航去寻找“黄金和宝石”，“寻找日本岛”。

哥伦布雇用了6名印第安泰诺人当向导和翻译，也作为自己发现的见证。10月14日他们发现了圣萨尔瓦多西南的朗姆岛，哥伦布称为圣玛丽娅岛。船员也与岛民进行了易物交换。此后，他们先后到了斐迪南岛(长岛)、伊莎贝拉岛(克鲁克德岛)、哥伦布沙洲(胡门托斯群岛)，但都没有发现黄金，不过却见到了美洲独有的重要农作物包谷(玉米)、马钤薯(土豆)和甘薯。海员们从向导那里了解到西南方有个大岛叫科尔巴岛(古巴)，哥伦布以为这便是日本主岛。于是，10月28日，船队抵达今古巴东北奥特连省的巴里亚港湾。哥伦布等在这里既没有发现黄金珠宝，也没有找到它是文明、富庶的日本、中国、印度的迹象。然而，他们却在这里发现了植物黄金——烟草。哥伦布惊奇而又详细地记载道，他派出朝见蒙古大汗的“两个基督徒一路上遇见许多人进出自己的村庄，有男有女，每人手里拿着一根烧着的木棒和草叶子，吸取他们喜欢的青烟；由于吸这种烟，那些人肉体麻木甚至感到醉晕，据说这样他们便不觉得疲劳；他们把烟吞进口里，再从鼻孔里冒出来”。西班牙人很快学会了抽烟。仅在40年后，拉斯·卡萨斯便说：“在伊斯帕尼奥拉岛，我们认识的西班牙人也习惯此道，我不知道他们从中体会到了什么滋味和好处”。烟草很快风靡全世界。

哥伦布给欧洲带回了在西方大西洋彼岸发现陆地和居民的轰动消息，带回了一些黄金、奇花异果、珍禽羽毛，还带回了几个欧洲人以前从未见过的印第安人。地理大发现的第一条重要新闻通过几十种语言的译文迅速传遍整个欧洲。

到了古巴后，哥伦布又以为古巴是中国最贫瘠的地区，中国以东也许是富饶的日本群岛。他们从土著那里打听到东方不远有一个盛产黄金的巴比克岛，还打听到东南附近也有一个大岛，叫波希奥，盛产香料、珍珠与黄金。于是他们沿古巴海岸向东前进。11月上旬，哥伦布干了远航以来的首起强盗勾当，绑架了十几个印第安人。11月20日，马丁·平松率“平塔”号擅离编队，前去巴比克(大伊纳瓜)岛寻找黄金。12月6日，哥伦布船队进泊海地岛最西端的圣尼古拉港湾。印第安人称海地岛为波希奥岛，哥伦布取名为伊斯帕尼奥拉岛，意即西班牙岛，并以为这才是日本。12月9日，哥伦布在海地西北的蚊子岬山坡上竖起了大字架，以斐迪南国王和伊莎贝拉女王的名义举行了占有仪式。西班牙人在海地找到了不少黄金。12月21日，哥伦布一行来到海地西北部的龟岛(今托尔蒂岛)，当地酋长送给哥伦布一些礼物。其中有个木制面具，面具的耳朵、鼻子、眼睛都用纯金做成，西班牙人非常高兴。12月25日，由于值班水手疏忽，“圣玛丽娅”号在海地岛今海地角以东的海岸搁浅，抢险无效。船员在印第安人的帮助下，把船上的物资转移出来。这时受哥伦布指挥的只有“尼尼雅”号一艘小船了，它无法容纳全部船员。哥伦布决定把一部分人留在西班牙岛。有39个人志愿留下来，他们由迪戈·德·哈拉纳带领，以便找到更多的黄金。探险队用破船的木料搭建了营房据点，因当天是圣诞节便取名为纳维达德，意即圣诞镇。哥伦布给留守人员留下了大部分粮食、带来的全部百货和一些枪炮弹药。1493年1月2日，探险队与印第安人告别，并放了几炮以显示实力。1月4日，“尼尼雅”号离开纳维达德，向东行驶，寻找“平塔”号。2天以后，在海地岛北部，今多米尼加西北部的蒙特克里斯蒂附近，“尼尼雅”号遇到了“平塔”号，2船合成一队，向东行驶到今多米尼加东北部的萨马纳角。至此，海地岛的整个北部海岸都被考察过了。在这里，西班牙人和当地印第安人发生了远航以来的首次小冲突。一天，约50个挥舞着弓箭和绳子的希瓜约斯人向探险队冲来，企图捕捉他们。西班牙人拔剑迎击，刺伤了3个土人。土人丢弓弃箭，仓皇逃遁。